乳铁蛋白婴幼儿健康效应专家共识

乳铁蛋白婴幼儿健康效应专家共识

本文转载自《临床儿科杂志》

乳铁蛋白（Lactoferrin, LF）是转铁蛋白家族中的 一种铁结合糖蛋白，存在于人体的乳汁和各种分泌液 中，以母乳中的含量最高。人LF和牛LF氨基酸序列 具有69%的同源性，因此二者具有相似的生物活性。 LF具有抗微生物、促进肠道发育、促进铁吸收、免疫 调节等功能。中国营养学会妇幼营养分会按照循证医 学原则，选择当前最佳证据，经反复讨论修改，最终形 成LF婴幼儿健康效应专家共识。证据等级采用牛津 循证医学中心分级系统。

1概述

1.1 LF的结构

LF是转铁蛋白家族中的一种铁结合糖蛋白,其 分子质量约为80千道尔顿，人LF和牛LF分别由691 和689个氨基酸组成^［1］， 氨基酸序列具有69%的同源 性^［1,2］。人LF和牛LF的三级结构很相似，但不完全相 同。每一分子LF包含两个同源的叶，称为N叶和C叶, 分别指分子的N端和C端。每一叶又由两个子叶或结 构域组成， 形成一个裂缝， 三价铁离子协同一个（重） 碳酸盐阴离子紧密结合在这个裂缝中， 这些结构域分 别称为 N1,N2,C 1 和 C2^［1］。

1.2母乳中LF的含量

LF存在于人体的乳汁和各种分泌液中，在母乳 中含量最高^［3］。Rai等^［4］的系统综述中，分析了 1966- 2010年间相关的94篇文献后， 将其中符合要求的52 篇文献进行了整理统计（包括2724名研究者），主要 研究对象来自欧洲， 部分来自非洲和南美洲。 结果显示， 在早期母乳中（＜28天）LF的平均水平为4.91 土 0.31 g/L （土 SEM）,范围0.34 ~ 17.94 g/L ；在成熟母乳（》28天） 中,LF的平均水平为2.10 土 0.87 g/L,范围0.44〜4.4 g/L。 不同哺乳阶段LF含量见表1。

1.3加工工艺对LF活性的影响

LF在加热时会发生不同程度的变性，变性程度主 要与加热时间、pH值和铁饱和度等有关^［5-6］,巴氏消 毒以及冷冻储存等手段都会在一定程度上降低LF的 含量和活性^［7］。同样,在乳制品加工过程中,如脱脂乳、 乳清以及乳蛋白的分离过程中, 由于受到高压处理,

表1不同哺乳阶段母乳中LF的含量^［4］ （g・L^-1）

其中的LF也会大量发生变性⑻。因此，在加工乳制品 中，如果没有经过额外特别添加，原本较低的LF水平 会进一步降低。

目前，已有商品化的高活性的牛乳来源的LF添 加到加工乳制品中以提高活性LF含量。为了更好的 保持LF活性,对牛乳来源的LF的提纯主要是在巴氏 消毒之后，采用离子交换层析、 超滤、 微孔过滤、 干燥 或者冷冻干燥的技术加以提纯。 通过体外细胞研究发 现，通过提纯工艺得到的LF,在刺激肠道上皮细胞增 殖和分化方面具有与人LF相似的生物活性；本外消 化模拟实验也显示，与人LF 一样，牛乳提取的LF也 可以部分抵抗消化作用, 并能够结合额外的铁^［9］。

2 LF与婴幼儿、儿童、孕妇健康效应的研究证据

鉴于目前有关LF人群健康效应的研究文献采用 的干预物均是牛乳来源的LF,本共识中列出的证据采 用的干预物质均为牛LF （Bovine Lactoferrin, BLF）。

2.1        LF降低婴幼儿、儿童腹泻发病率的研究证据

Ochoa等^［10］在秘鲁开展了一项针对555名12 ~ 18 月龄健康婴幼儿的双盲、随机对照试验，评估LF对婴 幼儿腹泻的影响。试验组277例，每天添加两次BLF, 每次0.5g ；安慰剂组（安慰剂为麦芽糖糊精）278例， 观察6个月。 结果发现, 试验组和安慰剂组腹泻发病 率分别为6.6%和7.0%, 腹泻持续时间分别为4.76 天 和5.34天,中重度脱水发生率分别为1.0% 和2.6%, 试验组均显著低于安慰剂组（证据级别lb）。

Chen等^［11］在中国开展的随机对照试验，将260 名仅进行过母乳喂养且已断奶的4〜6月龄婴儿, 随机 分到LF强化配方奶组和对照组，每组130例，分别给 予BLF含量为38 mg/100 g的强化配方奶和不含BLF 的配方奶，两组配方奶中铁含量均为4 mg/100 g,干 预3 个月， 同时设置仅进行母乳喂养的母乳喂养组 （n=130）。结果显示，LF强化配方奶组和母乳喂养组 婴儿呕吐、恶心、疝气以及腹泻相关疾病发生率显著 低于对照组（P＜0.05证据级别lb）。

日本学者Egashira等^［12］对234名5岁以下、对牛 奶不过敏的健康婴幼儿的非随机对照试验也获得类 似结果，每日添加lOOmgBLF可降低总的腹泻和呕吐 的发病率， 缩短腹泻和呕吐的持续时间， 但对轮状病 毒引起的腹泻没有影响，提示LF对腹泻发生具有预 防效应（证据级别2b）。但上述几项研究所用LF剂量 差异较大。

2.2        LF降低新生儿坏死性小肠结肠炎的研究证据

Manzoni等^［13］2014年开展了包括意大利和新西 兰的13个新生儿重症监护室的多中心随机对照试验， 观察补充LF对新生儿坏死性小肠结肠炎的健康效应。 743名极低出生体重儿被随机分为3组，BLF组（口 服BLF 100 mg/d, 247例）、BLF联合鼠李糖乳杆菌组 238例） 和安慰剂组（258例），观察至出生后30天， 出生体质量＜ l000g的则口服至出生后45天。结果发 现,BLF组坏死性小肠结肠炎发病率为2.0%, BLF联 合鼠李糖乳杆菌组为0.0%， 均显著低于安慰剂组的 5.4%。 两个试验组新生儿总死亡率和坏死性小肠结 肠炎的死亡率也显著低于安慰剂组（证据级别lb）。

在意大利开展的一项包括472名极低出生体质量 儿的双盲随机对照试验也得出相似的结论, 每日给予 100 mg的BLF可降低极低出生体质量儿坏死性小肠 结肠炎的发病率和死亡率（证据级别lb）^［14］。

Akin等^［15］在土耳其开展的双盲、随机、安慰剂对 照研究，共纳入47例出生体质量＜1500 g和/或出生 胎龄＜32周的新生儿。干预组（22例）予BLF200 mg/d, 对照组（25例） 予生理盐水2 mL。 从新生儿喂养量达 到20 mL/ （kg-d）开始，BLF或生理盐水溶于母乳、配 方中, 干预至出院或死亡。 结果显示, 干预组未发生坏 死性小肠结肠炎，对照组发生5例小肠结肠炎（2例III 期，3例II期）。干预期间未发生与BLF相关的不良事 件（证据级别lb）。

2.3        LF提高儿童幽门螺杆菌根除率的研究证据

2014年, 王艳丽等^［16］对3~15岁儿童进行随机对 照试验，观察LF联合幽门螺杆菌标准三联疗法对幽 门螺杆菌感染根除率的影响及其不良反应。 试验组患 儿（n=45）接受标准三联疗法同时给予BLF胶囊（每 粒胶囊含BLF25 mg）,每次2粒,早晚各1次；对照组 患儿（n=45）接受标准三联疗法治疗。结果显示，试 验组患儿幽门螺杆菌根除率为91 . 11%, 高于对照组 73.33%）；试验组不良反应率（4.44%） 低于对照组 （20.00%）,差异均有统计学意义（P＜0.05）_o 提示LF 能提高标准药物治疗方法的幽门螺杆菌根除率, 减少 不良反应的发生（证据级别lb）。

2.4        LF降低婴幼儿、儿童呼吸道疾病的研究证据

King等^［17］在美国开展的双盲随机对照试验，将 52名 34周胎龄~生后4周、 健康的配方奶粉喂养儿 随机分到试验组和对照组, 每组各26例, 分别摄入含 850 mg/L和含102 mg/LBLF的配方奶粉,观察1年。结 果发现, 试验组和对照组下呼吸道感染的发作频率分 别为0.15次/年和0.50次/年, 试验组显著低于对照 组（P＜0.05）（证据级别lb）。上文中提到的Chen等^［11］ 在中国开展的随机对照试验也显示，LF强化配方奶组 和母乳喂养组婴儿呼吸道相关疾病、 流鼻涕、 咳嗽、 喘 息症状发生率显著低于不含BLF的配方奶的对照组 （P＜0.05,证据级别lb）。

中国江苏的一项包括98例年龄在11个月~13岁 的反复呼吸道感染患儿的随机对照试验也获得类似 的结果^［18］,在常规治疗基础上给予50 -100mg/d的 LF胶囊治疗，可提高患儿治疗的总有效率（证据级别 lb）。

2.5        LF降低新生儿败血症的研究证据

Manzoni等^［14］在意大利11个3级新生儿重症监 护病房进行多中心双盲随机对照试验,探讨BLF对极 低出生体质量儿败血症发病率的影响。 472例极低出 生体质量儿随机分为3组：口服100mg/d BLF组153 例、BLF联合6 x 10⁹CFU/d鼠李糖乳杆菌组151例和 安慰剂组168例，出生体质量＜ l500g的口服至生后 30天,出生体重＜l000g的口服至生后45天。结果发 现，BLF组和BLF联合鼠李糖乳杆菌组晚发型败血症 的发病率分别为5.9%和4.6%, 均显著低于安慰剂组 的17.3% （PV0.001）, 2个试验组与安慰剂组相比,其 晚发型败血症发病风险分别降低66% （相对危险度为 0.34,95% CI 为 0.17〜0.70）和 73% （相对危险度为 0.27, 95% CI为0.12~0.60）,对出生体质量＜l000g的新生 儿效果更显著。BLF组和BLF联合鼠李糖乳杆菌组的 新生儿败血症病死率分别为0%和0.7%, 均显著低于 安慰剂组的4.8%（证据级别lb）。

Kaur等^［19］在印度进行的双盲随机对照试验，评 估BLF对低出生体质量新生儿（出生体质量＜ 2000 g） 迟发型败血症首次发病的预防作用。 新生儿随机分到 LF组和对照组,LF组63例，在第1-28天龄内口服LF （100 mg BLF+100 mg葡萄糖）,对照组67例，给予安 慰剂（100 mg葡萄糖）。结果发现，经血培养证实的首 发迟发型败血症发生率LF组低于对照组（3.2% vs. 13.4%, P=0.036）。LF组无败血症相关死亡,对照组 败血症相关病死率为7.5%（P=0.027）。另外，LF组 与对照组相比， 脑膜炎、血小板减少症、凝血异常、喂 养不耐受等发生率均显著减少（证据级别lb）。

Ochoa等^［20］在秘鲁开展的包括190名体质量 <2500g新生儿的双盲、随机、安慰剂对照试验，其中 80例（42.1%） 出生体质量<1500 g。 干预组（95例） 给予口服BLF200 mg/（kg・d）,每天3次，对照组给予 麦芽糊精， 从婴儿能经肠道喂养开始， 持续至28天。 结果显示， 累计的败血症发生率， 干预组低于对照组 （12.6% vs. 22.1%）；在极低出生体质量儿（<1500 g）中， 败血症发生率干预组低于对照组（20.0% vs. 37.5%）。 干预期间， 只发生3次与干预相关的呕吐， 99.7%的观 察期内没有过敏或不耐受表现（证据级别lb）。

Akin等^［15］在土耳其开展的双盲、随机、安慰剂对 照研究，纳入47例出生体质量<1500 g和/或出生胎 龄<32周的新生儿。干预组（n=22）给予BLF200 mg/ d，对照组（n=25）给予生理盐水2 mL。从新生儿喂养 量达到20 mL/（kg-d）开始,BLF或生理盐水溶于母乳、 配方中， 干预至出院或死亡。 结果显示， 干预组中4例 发生4次医源性败血症， 对照组中8例发生14次医源 性败血症， 每千天患病日医源性败血症发生数干预组 和对照组分别为4.4/1000和17.3/1000， 差异有统计 学意义（P=0.007,证据级别lb）。

2.6        LF改善婴幼儿贫血、促进生长发育的研究证据

King等^［17］对52名34周胎龄〜生后4周婴儿的随 机对照试验发现,摄入含850mg/L LF的强化配方奶粉 婴儿的红细胞压积（37.1%）显著高于摄入含102mg/ L LF的强化配方奶粉组的婴儿（35.4%,P<0.05）,在 前6个月的试验期中，摄入含850 mg/L LF的强化配方 奶粉组与摄入含102 mg/L LF的强化配方奶粉组相比， 婴儿增重的趋势更为显著（证据级别lb）。

Ke 等^［21］在中国四川对213名 4-6月龄的健康足 月儿的随机对照试验显示，同时给予添加38mg/100g BLF和4 mg/100g铁元素配方奶的婴儿的体质量、 年龄体质量Z评分、身高体质量Z评分、血清铁、血 清转铁蛋白受体和体内总铁含量均显著高于仅给予 4mg/100g铁元素配方奶的婴儿（证据级别lb）。

陈冠仪等^［22］进行的干预试验， 按照自愿的原则将 新生儿分为母乳喂养组（n=32）和配方奶喂养组，配 方奶喂养组再随机分为含LF配方奶组（38 mg/100 g, n=32）和不含LF配方奶组（n=32）,从刚出生喂养至6 月龄大，并随访至6月龄。结果显示，6月龄时，LF配 方奶喂养组婴儿的头围、 体质量与母乳喂养组接近， 但高于不含LF配方奶组（P<0.05）,三组婴儿身长比 较无差异。LF配方奶喂养组血红蛋白浓度与不含LF 配方奶喂养组无差异（P>0.05）,但高于母乳喂养组 （P<0.05）； LF配方奶组红细胞压积、红细胞平均体积 以及网织红细胞计数均显著高于不含LF配方奶组和 母乳喂养组（P<0.05）；两组婴儿丹佛发育筛查测试 评估无差异（证据级别2b）。

Hernell等^［23］将59名2周〜6月龄的健康足月儿， 按其父母意愿分到母乳喂养组（n= 16例）和配方奶粉 组，其中配方奶粉组随机分为强化硫酸亚铁1组（n=12 例，添加1.6mg Fe/L）、强化硫酸亚铁2组（n= 11例， 添加4mg Fe /L）、硫酸亚铁+LF组（n=10例，添加1.8mg Fe/L,其中1.3mg的铁来自结合铁的BLF）和硫酸亚 铁+核苷酸组（n=10例，添加2.2mg/L铁和40mg/L核 苷酸） 。分别于婴儿1、 4和6月龄时测量其身高、 体质 量、 血红蛋白、 血清铁和总铁含量。 结果显示， 与母乳 喂养组相比，硫酸亚铁+LF组婴儿身长、体质量和营 养状况无统计学差异，但硫酸亚铁+LF组婴儿在4月 龄和6月龄时的身长显著高于硫酸亚铁+核苷酸组的 婴儿（P<0.05）；硫酸亚铁+LF组婴儿的体质量在6月 龄时亦显著高于硫酸亚铁+核苷酸组； 但在婴幼儿铁 营养方面， 如血红蛋白、 血清铁和总铁含量上， 各组间 无显著差异（证据级别2b）。

刘瑛等^［24］对非母乳喂养晚期早产儿（出生胎龄 34~36周）进行随机对照试验，研究LF对晚期早产儿 贫血及神经行为发育的影响。 从研究对象1 月龄起， 铁剂治疗组（n=60）给予硫酸亚铁口服液［2~4 mg/ （kg- d）］, LF组（n=60）给予口服LF胶囊（25 mg/d）,干 预并随访到6月龄。 结果发现， 两组出生时及6月龄时 的身长、 体质量、 头围无显著差异； 两组干预前及干预 后的血红蛋白、 红细胞压积、 网织红细胞、 血清铁蛋白 差异均无统计学意义（P>0.05）；两组6月龄时Gesell 评估各能区发育商无统计学差异（P>0.05）,表明LF 对预防晚期早产儿贫血与铁剂补充有类似效果（证据 级别 lb）。

3 LF发挥其健康效应的生物学机制

LF通过抗微生物、促进肠道发育、促进铁吸收、 免疫调节等来发挥其健康效应。

LF具有结合铁离子的能力，在病原体周围形成 一个缺铁的环境， 减少微生物对铁这种必需元素的吸 收，从而抑制微生物的生长。体外和动物研究发现， LF对多种革兰阳性和革兰阴性致病菌呈现抑菌活性, 并具有抑制诺瓦克病毒复制和抑制念珠菌增殖的功 _能[25-27]_。

LF具有促进肠道发育的功能。体外研究发现，不 同浓度LF处理的肠上皮细胞计数均显著增加^[28]。用 LF喂养新生小猪后,小猪十二指肠中脑源性神经营 养因子和泛素羧基末端水解酶的mRNA表达水平均 显著增加， 空肠腺窝大小、宽度和深度， 十二指肠绒 毛面积、长度和宽度均增加， 生长速度加快^[29]。此外， LF能促进胃肠道中的有益菌如双歧杆菌、乳酸菌的增 殖， 同时保护肠道不被有害细菌损伤， 改善肠道微生 物菌群， 维持肠道菌群的平衡^[30]。

LF能通过肠细胞表面的LF受体介导的内吞作用 促进铁吸收，摄入铁饱和LF能显著增加体内红细胞 密度和血红蛋白浓度^[31-32]。

4小结

LF是母乳中重要的活性蛋白。现有的人群研究 结果显示，LF可预防和辅助治疗婴幼儿腹泻、新生儿 坏死性小肠结肠炎、呼吸道疾病、新生儿败血症，对改 善婴幼儿贫血和促进其生长发育也有一定的作用。但 共识中提到的各项研究所用的LF的剂量不同，且相 差较大,给予方式也有不同,有些是口服LF,有些是 通过乳制品获得。因此，对于LF的临床应用，临床医 生需结合婴幼儿的临床症状和体征等实际情况, 给予 正确使用。

(起草专家：苏宜香汪之顼张彩霞赖建强盛晓阳 曾果杨年红衣明纪

评审专家：邵 洁 陈平洋 滕 越 胡 燕 李光辉 李 燕 毛丽梅 童笑梅 徐秀 徐轶群 张 琚 秘书 ：丁 叶) 参考文献 :

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(收稿日期：2018-09-11)

(本文编辑：梁华)